کشف یک «نقطه‌ی داغ جهش» جدید در ژنوم انسان

دانشمندان توانسته‌اند نقاط دقیقی را در ژنوم انسان شناسایی کنند که DNA در آن‌ها بیش از هر جای دیگر مستعد ایجاد جهش است.

کد خبر: ۸۹۷۳۹۱

تاریخ: ۰۸ آذر ۱۴۰۴ - ۱۷:۰۶

به‌گزارش انتخاب و به نقل از  .sciencealert؛ در بخش‌هایی که آنزیم RNA پلیمراز برای خواندن و کپی‌برداری از دستورالعمل‌های ژنتیکی، DNA را «باز» می‌کند – که به آن‌ها نقاط آغاز رونوشت‌برداری (transcription start sites) گفته می‌شود – ژنوم شما به‌ویژه در معرض آسیب و گاهی ترمیم ناقصی قرار دارد که می‌تواند به تغییرات دائمی منجر شود. دانشمندان به این بخش‌ها «نقاط داغ جهش» می‌گویند و معتقدند این مناطق برای درک بیماری‌های ژنتیکی اهمیت اساسی دارند.

ژنتیک‌دان دونات وِگون از مرکز تنظیم ژنوم در اسپانیا می‌گوید:

«این توالی‌ها به‌شدت مستعد جهش هستند و در کنار بخش‌های کدکننده‌ی پروتئین، از مهم‌ترین نواحی عملکردی در کل ژنوم انسان به شمار می‌روند.»

جهش چیست و چگونه رخ می‌دهد؟

جهش ژنتیکی اغلب زمانی رخ می‌دهد که DNA آسیب‌دیده نتواند خودش را به‌طور صحیح ترمیم کند و در نتیجه یک تغییر کوچک اما برگشت‌ناپذیر در ژنوم ایجاد می‌شود.

بیشتر جهش‌ها بی‌ضررند و تأثیری بر سلامت یا رشد ندارند. در موارد کم، جهش‌ها مفید هستند. جهش‌های سودمند موتور محرک تکامل و توانایی موجودات برای سازگاری‌اند.

اما جهش‌های مضر می‌توانند مشکلات جدی ایجاد کنند – و حتی ممکن است به نسل بعد منتقل شوند.

حدود ۳۰۰ میلیون نفر در جهان با بیماری‌های نادر ژنتیکی زندگی می‌کنند. بنابراین، شناخت نواحی آسیب‌پذیر ژنوم انسان برای توسعه‌ی مدل‌های دقیق مطالعه‌ی این اختلال‌ها حیاتی است.

چرا آغاز رونوشت‌برداری این‌قدر حساس است؟

آسیب به ژنوم در طی فرایندی به نام رونوشت‌برداری (transcription) به‌طور چشمگیری افزایش می‌یابد؛ فرایندی که طی آن DNA شما به مولکول‌های پیام‌رسان RNA تبدیل می‌شود.

به ژنوم خود مانند یک کتاب آشپزی فکر کنید و به ژن‌ها مانند یک دستور غذا. RNA پلیمراز کتاب را در صفحه‌ی دستور موردنظر باز می‌کند تا آن را روی یک «یادداشت چسبان» – همان RNA – بنویسد، و سپس کتاب بسته می‌شود. این باز و بسته شدن و کپی‌برداری می‌تواند باعث آسیب شود؛ این اتفاق صدها هزار بار در هر سلول در هر روز رخ می‌دهد.

وِگون و همکارانش می‌خواستند بدانند آیا این فرسایش اضافی در نقطه‌ای که رونوشت‌برداری آغاز می‌شود، باعث افزایش میزان ترمیم ناقص – یعنی همان ترمیم‌هایی که به جهش دائمی تبدیل می‌شوند – می‌شود یا نه.

پژوهش چه کرد؟

برای پاسخ، پژوهشگران مجموعه‌داده‌های عظیم ژنوم انسانی را بررسی کردند:

۱. جهش‌های بسیار نادر (ERVs)

این جهش‌ها ارثی هستند و طی چندین نسل باقی مانده‌اند.

آن‌ها حدود ۱۵هزار ژن را در بیش از ۲۲۰هزار نفر بررسی کردند.

۲. ۱۰ مطالعه‌ی «سه‌نفره» (trio studies)

در این مطالعات، ژنوم پدر، مادر و فرزند مشترک توالی‌یابی می‌شود تا جهش‌های دِنُوو (DNMs) شناسایی شود—جهش‌هایی که کودک به ارث نبرده و به‌طور تصادفی در اسپرم، تخمک یا پس از لقاح ایجاد شده‌اند.

نتایج چه بود؟

در افراد دارای ERV، پژوهشگران یک نقطه‌ی داغ جهشی بسیار قوی و ثابت را در اطراف نقاط آغاز رونوشت‌برداری پیدا کردند.

با همان مثال کتاب آشپزی: انگار آشپز هنگام باز کردن صفحه آن را پاره کرده باشد یا سس روی آن بریزد و ترمیم این آسیب بخشی از دستور مواد اولیه را تغییر دهد.

اما در مطالعات DNM، این نقطه‌ی داغ به‌طرز عجیبی ناپدید شده بود.

اگر واقعاً وجود داشت، باید در جهش‌های جدید هم دیده می‌شد.

راز ناپدید شدن نقطه‌ی داغ جهشی

پاسخ، در ۱۱ مطالعه‌ی قبلی درباره‌ی جهش‌های موزاییکی (mosaic mutations) پیدا شد؛

جهش‌هایی که در مراحل ابتدایی تقسیم سلولی پس از لقاح رخ می‌دهند.

این جهش‌ها در هر انسان رخ می‌دهند؛ هر کدام از ما دست‌کم یک سلول با جهش موزاییکی در بدن داریم.

هنگامی که پژوهشگران داده‌های موزاییکی را بررسی کردند، نقطه‌ی داغ گمشده دوباره ظاهر شد – دقیقاً همان‌جایی که در داده‌های ERV دیده شده بود.

یعنی جهش‌های اولیه‌ی جنینی در نقاط آغاز رونوشت‌برداری تجمع پیدا می‌کردند.

اما چون جهش‌های موزاییکی پراکنده‌اند، در تحلیل داده‌های DNM می‌توانند مانند «نویز» به نظر برسند و بسیاری از برنامه‌های تحلیل ژنوم، آن‌ها را خودکار حذف می‌کنند.

وِگون می‌گوید:

«در این مطالعات یک نقطه‌ی کور وجود دارد.»

او پیشنهاد می‌کند:

«برای رفع این مشکل می‌توان الگوهای هم‌زمانی جهش‌ها را بررسی کرد تا وجود جهش‌های موزاییکی را تشخیص داد. یا داده‌ها را دوباره مرور کرد و جهش‌های حذف‌شده‌ی نزدیک به آغاز رونوشت‌برداری ژن‌هایی را که بیشترین آسیب را نشان می‌دهند بررسی کرد.»

اهمیت این کشف

با کنار هم قرار دادن هر سه مجموعه‌داده (ERV، DNM و موزاییکی)، پژوهشگران توانستند مکانیسم پشت آسیب‌پذیری نقاط آغاز رونوشت‌برداری را آشکار کنند.

آغاز یک ژن، محلی شلوغ، حساس و پیچیده است که در آن RNA پلیمراز دائماً مکث می‌کند و رشته‌ی DNA را برای لحظه‌ای کوتاه باز می‌کند. این فرایند ممکن است دچار خطا شود یا DNA را کمی بیش از حد در معرض آسیب قرار دهد، و این آسیب گاهی به‌جای ترمیم تمیز، با اثر زخم‌مانند ترمیم می‌شود.

این کشف، تکه‌ی گمشده‌ی پازل منشأ جهش‌هاست – و می‌تواند کیفیت مطالعات مرتبط با بیماری‌های ژنتیکی، به‌ویژه پژوهش‌هایی که بر داده‌های جهش دِنُوو تکیه دارند، به‌طور چشمگیری بهبود دهد.